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試管嬰兒療程介紹


王伊蕾醫師

  1. 進入療程前的評估
  2. 刺激排卵療程(COH, control ovarian hyperstimulation)與監控
  3. 破卵(trigger)
  4. 取卵(OR, oocyte retrieval 或 OPU, oocyte pick-up)
  5. 實驗室培養受精卵
  6. 黃體期支持和監測(LPS, luteal phase support)
  7. 胚胎植入(ET, embryo transfer)
  8. 驗孕和安排後續產檢

 

1. 進入療程前的評估

進入療程前的評估

  1. 病史(history): 過去是否曾懷孕生育或小產過? 月經的時間與間隔?以前是否有其他婦科疾病層檢查治療過?是否曾接受過其他不孕症檢查或治療?過程與結果如何?是否有其他內外科疾病,手術過或家族遺傳性疾病?等等都須一一仔細記錄分析。
  2. 基礎體溫(BBT, basal body temperature ): 每日固定時間測量基礎體溫,可分析圖形知道是否有排卵,與大約排卵時間。 請參考本診所網站”基礎體溫完全指南和工具”。
  3. 精液分析(semen analysis): 先生禁慾兩天以上以手淫方式取得精液,以檢查精蟲數目或活動力,型態是否有問題。
  4. 抽血檢查(hormone profile):檢驗女性卵巢生殖功能(包括黃體刺激激素LH,濾泡刺激激素FSH,泌乳素PRL,甲狀腺刺激激素TSH,卵子庫存量AMH),LH和FSH需於月經見紅第三天左右抽血檢驗,PRL,TSH,AMH無時間限制。
  5. 超音波(ultrasound): 可檢查子宮卵巢是否正常,或在經期間檢查基礎濾泡數目(AFC)以預測本週期排卵狀況是否良好,或在排卵期監測卵泡成長狀況與內膜厚度。 
  6. 輸卵管通暢檢查(HSG, hysteosalpingogram): 月經後一週內通水測試或子宮輸卵管攝影(HSG),看輸卵管是否通暢。少數病人檢查時感覺疼痛不適,或檢查後有發炎的現象。
  7. 內視鏡檢查(endoscopy):子宮鏡(hysteoscopy)是看子宮內是否有沾粘或瘜肉肌瘤等問題。腹腔鏡(laparoscopy)是看子宮外骨盆腔是否有沾粘或輸卵管堵塞的情形。需麻醉。
子宮鏡檢

腹腔鏡觀察輸卵管打藍色染劑後是否通暢

 

2. 刺激排卵療程(COH, control ovarian hyperstimulation)與監控

通常在嚴謹的評估後,醫師會與病人討論後,根據病人的年齡,體重,血液中荷爾蒙的指數,以前卵巢對排卵針反應的紀錄等等,選擇適合的COH療程。目前常用的療程包括:

  • 拮抗劑療程:在月經來潮的二至四天內開始施打排卵針劑,例如果納芬(Gonal-F),美諾孕(menopur),保妊康(puregon),等卵泡最大直徑大於14 mm或打針第五天左右加上每天一支拮抗劑(GnRH antagonist¸ 例如欣得泰cetrotide)壓制LH升高,避免卵子過早排出。
  • 長療程: 在進入療程的前一次月經週期的黃體期中間(大約是月經週期第21天)開始每天施打性腺激素刺激素協同劑(GnRHa),等腦下垂體因連續的GnRHa刺激已疲乏,不會再自行分泌FSH或LH後,再開始施打排卵針劑,長療程的好處是卵子成長大小一致,卵泡顆數比較多一些。壞處是要打的針比拮抗劑療程來的久而多,而且如果卵泡數目太多,無法使用特殊破卵的方式來避免OHSS的產生。
  • 短療程: 在月經來潮的第二天就開始打GnRHa讓腦下垂體暫時大量自行分泌一些FSH和LH,等兩天後腦下垂體疲乏,不再自行分泌FSH and LH後,再加上外來施打的排卵針劑刺激排卵。
  • 超長療程: 大多用在有子宮內膜異位症的患者,以長效型的GnRHa每月施打一次,連續二至三個月,以壓制子宮內膜異位症的病灶,等子宮卵巢的狀況穩定,再開始打排卵針劑刺激排卵。缺點是治療時間長,病人要有耐心,另外有些卵巢功能不佳的病患用超長療程後卵巢被壓抑太久,反而對排卵針反應變差,減少卵子的數目。
進入療程的病患醫師會視病人的狀況,於開始打排卵針後,每隔二至五天定期監測血液中荷爾蒙(如E2, LH, progesterone)與卵泡數目,大小,子宮內膜厚度等,並調整排卵針的劑量,以期能得到最多,品質最好的卵子。目前比較常用的療程為拮抗劑療程和長療程,近幾年來拮抗劑療程的比例有超過長療程的趨勢。

各種排卵針劑

超音波監測卵泡成長狀況

子宮內膜厚度

 

3. 破卵(trigger)

  經過八至十二天的排卵針刺激後,卵子慢慢發育成熟,到超音波下看到有三顆以上的卵泡直徑大於1.7公分,就可以準備破卵(trigger)。卵子在還不成熟時停留在第一次減數分裂的前期,要到體內LH升高,發出訊息,卵子才會完成第一次減數分裂,釋放出第一極體,並進入第二次減數分裂的中期(Metaphase II, MII),MII的卵子才有受精的能力。所以在人工生殖療程中,會以外來注射藥物,俗名破卵針,就是摹擬天然的LH升高來讓卵子進入最後熟成階段。通常排卵針注射後約三十六小時(range 35-38hrs)卵子成熟可取卵。所以大部份的試管嬰兒中心會請病人在預定取卵的前兩天晚上打破卵針,經過36小時剛好可以取卵。 若是患者破卵針打錯時間或劑量,就會造成取卵當天取不到卵子或卵子品質很差無法受精的情況。這樣前面打的排卵針都浪費掉,功虧一簣。所以破卵針打的時間是很重要的。

傳統破卵方式是以仿造天然LH的人類絨毛激素(HCG, 商品名克諾得ovidrel, pregnyl),下腹部皮下注射來進行。 但是大量的HCG會造成有多囊性卵巢體質的病人出現腹脹,氣喘不適等卵巢過度刺激症候群(OHSS)。現在有新的破卵方式,但是要配合拮抗劑療程進行,以GnRHa刺激腦下垂體自行釋放LH,造成內生性的LH波峰,刺激排卵。這樣破卵方式的好處是可以避免OHSS,而且腦下垂體除了釋放LH外也會釋出少量內生性的FSH,對於卵子的最後熟成與品質有幫助。但缺點就是破卵後內生性黃體會崩解較快,所以如果要新鮮週期植入胚胎,黃體期大量良好的黃體素與女性荷爾蒙補充是十分重要的。 

破卵針

MII oocyte(成熟的卵子)(感謝台北榮總不孕生殖科胚胎學家謝妙玲提供圖片)

 

4. 取卵(OR, oocyte retrieval 或 OPU, oocyte pick-up)

   打完排卵針後約35-38小時,卵子會熟成,此時會讓病人在靜脈注射麻醉下 ,接受取卵。醫生會在陰道超音波導引下,以細針經由陰道後穹窿,穿入腹腔卵巢的卵泡吸取卵子,並將卵子放在預熱至體溫36-38度的培養液中,盡速送到實驗室檢查處理,以保持卵子品質與活力。技術純熟的醫師取卵只要十來分鐘,病人只是小睡一下取卵就會完成。一般病人當天就可以回家。取卵後會有輕微腹脹抽痛的感覺,休息一天並配合藥物,次日就可以正常上班作息。極少數的病人取卵後會有劇烈腹痛或發燒的情況,有可能是有內出血或感染等合併症產生,應盡速與醫師聯絡,一般經由適當的藥物治療情況就會改善。

取卵模擬圖(感謝台北榮總不孕生殖團隊鄭欣宜醫師協助拍攝)

 

5. 實驗室培養受精卵

  • 取卵當天: 卵子會在實驗室中處理,去除多餘的卵丘細胞(cumulus cells)。卵子會以外觀成熟度,內含碎片的比率,被評分為一至四級,然後被分別加入精蟲,通常是一顆卵周圍會有一萬隻左右的精蟲,讓精子自由競爭與卵結合。但若是精子數目太少或活動力不佳,就須做精蟲顯微注射(ICSI),將精蟲直接打入卵子強迫兩者結合。有些不夠成熟的卵子就先不加精蟲,繼續培養看看是否可以體外成熟一些再打ICSI。
  • 取卵後第一天: 若是卵子有受精,就會出現雙原核(2PN),表示有受精成功。
  • 取卵後第二天: 受精卵會分裂成四細胞的胚胎。若是卵子數目較少,品質不好,或是因為避開假日的緣故,有時這一天就會植入比較好的胚胎。
  • 取卵後第三天: 受精卵會繼續分裂成八細胞,也可以選擇在這一天植入。一般研究顯示, 取卵後第二和第三天植入成功率差不多。
  • 取卵後第四天: 受精卵會繼續分裂成十六細胞,稱桑葚胚(morula)。
  • 取卵後第五天:胚胎繼續分裂成囊胚(blastocyst),能夠分裂成囊胚的胚胎通常都品質優良,具有強大的潛力。單一囊胚植入著床率約為54%¸,懷孕率約為42%。如果有多餘的囊胚可以冷凍起來供日後生下一胎使用。

(感謝台北榮總不孕生殖科胚胎學家謝妙玲提供圖片)

2PN雙原核

2-cell 二細胞胚胎

 

4-cell 四細胞胚胎

8-cell 八細胞胚胎

Blastocyst 囊胚期胚胎

 

6. 黃體期支持和監測(LPS, luteal phase support)

  在天然的受孕過程中,排卵後原來卵泡的地方會形成黃體,分泌黃體素幫助胚胎著床發育。但是在試管嬰兒療程中,因為大量施打排卵物,刺激排卵,等取卵後,內生性黃體崩解或分泌不足,造成著床或受孕率下降。所以在準備著床前會先給病人黃體素,幫助內膜作準備,迎接胚胎的到來。受孕著床後也會持續給予黃體素安胎,直到懷孕七至十週,胎盤能完全取代黃體功能為止。黃體素的種類包括:
  1. 口服黃體素:這類黃體素使用方便,但是因個人吸收狀況和體質不同,到子宮內的濃度不穩定,所以在試管嬰兒療程的病人比較不建議使用。常用者包括得胎隆(Duphaston)。
  2. 陰道吸收黃體素:經由陰道上部吸收,可直接到子宮血流中,使用也算方便,但是有些人用後會有陰道搔癢不適的副作用。常用者包括優潔通(小白球Utrogestan),和快孕隆(Crinone)。
  3. 肌肉注射黃體素: 將藥物注射在臀部或上臂的肌肉中,可緩慢釋放,血液濃度穩定,缺點是自行注射困難,而且打久了注射部位會有硬塊紅腫等問題。常用者有每日注射的短效型黃體油針(Progesterone)與長效型(注射一次持續七天)的黃體針(Progeston Depot).
  4. 皮下注射黃體素: 現在有最新上市的皮下注射,水溶性黃體素,實驗證明與其他黃體素效果相仿,但是皮下注射比較不痛,而且病人自行施打比較方便。目前此藥尚未引進台灣,藥名為Prolutex.
  5. HCG皮下或肌肉注射:HCG類似黃體刺激激素LH,可以刺激內生性黃體素分泌,但是不適用於有卵巢過度刺激症候群(OHSS)風險的病人,會增加OHSS 的風險,所以對有二十顆以上卵子,或打破卵針當日血液中女性荷爾蒙E2值大於四千者最好不要使用。

  黃體中期(約在取卵後第七天)血液中黃體素的數值, 在新鮮週期胚胎植入最好要高於60ng/m. ,凍胚植入則要高於10ng/ml. 比較有利於胚胎的著床,減少後續流產的機會。

各種黃體素

 

7. 胚胎植入(ET, embryo transfer)

    胚胎在實驗室中緩緩成長,到適合的時間可以被送回母體的子宮繼續生命的發育。比較常見的植入時間是取卵後第二或第三或第五天。如果卵子多,品質也好,可以讓受精卵在實驗室中成長到第五天囊胚期再植入,經過體外嚴苛的培養篩選,能長到第五天的胚囊大多品質優良,囊胚期植入的著床率可高達五成以上,懷孕率可高達四成。但是卵子少,品質不佳的病人,若是讓為數不多的卵子在體外接受考驗,有可能全軍覆沒,沒有一個受精卵可以長到囊胚期。所以卵子數目較少的病人,一般會選擇在取卵後第二或三天,四或八細胞時植回母體內,讓胚胎親近比較天然的環境好好生長,成功著床率比較高。

 

   另外一個值得討論的問題是:植入幾個胚胎比較好?植入太多胚胎怕產生多胞胎的比率上升,多胞胎會增加母體懷孕的負擔風險增加,胎兒早產或體重過輕等合併症的比率升高。如果作減胎手術也會增加其他胎兒流產的風險或是母體身心的負擔。但植入太少的胚胎又會降低懷孕率。隨著近年來冷凍胚胎技術的進步,國外單一胚胎植入(SET, single embryo transfer)蔚為風潮。如此一來可大幅減少多胞胎的風險和機率,有些歐盟國家甚至規定一次只能植一顆胚胎。國內的法令是規定一次只能植四顆或以下的胚胎。所以一般醫師會評估病人的狀況,如果年輕,胚胎狀況良好,或已經有小孩的病人,一次只植入一或二個胚胎,其餘冷凍起來,這次不成功下次可以再植入。如果年紀大,胚胎狀況不良的病人,就會植入三或四個胚胎,以增加成功率。但有時也會有評估狀況好的病患卻摃龜沒有懷孕,胚胎不良的病患卻跌破眼鏡懷上多胞胎的情形,所以醫師和患者的努力,加上一點點運氣,才能製造出新的生命啊!

胚胎植入專用的內管與外管

 

8. 驗孕和安排後續產檢

取卵後十四天,相當於一般自然月經週期下一次月經來潮的時候,可以驗孕。比較準確的方式是以抽血檢驗血液中的人類絨毛指數(HCG),如果有升高,就有著床懷孕的可能。一般比較理想的數值是一百以上,二百以上就有雙胞胎的可能。若是一百以下數值較低,醫師會請病人兩天後再重複檢驗一次,如果HCG數值有翻倍(double),則表示胚胎狀況良好,只是著床比較晚一些;如果HCG數值往下掉,則表示胚胎有著床,但沒有繼續成長,隔一陣子月經就會報到,下次再努力。但如果HCG數值有上升但不到一倍,就要小心子宮外孕的風險。

如果抽血有懷孕,會指導病人持續使用黃體素安胎,直到懷孕七至十周,有心跳胚胎穩定,胎盤功能可以取代黃體為止。在這期間,有少量出血或腹脹是正常懷孕的徵象沒有關係。但如有大量出血或嚴重腹痛或腹脹,就要就醫排除子宮外孕或卵巢過度刺激症候群(OHSS)的可能。醫師會安排病人再過一至二周以超音波確認子宮內胚囊狀況與數目,再過一至二周,也就是驗孕後三至四周可以看到心跳,有心跳表示胎兒站穩腳步,醫師和媽媽都可以同時鬆一口氣,開心準備迎接新生命的到來!

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